Farmaceutický priemysel

Objav a vývoj liekov

Proces vývoja liečiv

Na identifikáciu chemických zlúčenín, ktoré sa môžu vyvíjať a predávať, sa používa celý rad prístupov. Súčasný stav chemických a biologických vied vyžadovaný pre farmaceutický vývoj vyžaduje, aby sa 5 000 až 10 000 chemických zlúčenín podrobilo laboratórnemu skríningu pre každý nový liek schválený na použitie u ľudí. Z 5 000 - 10 000 zlúčenín, ktoré sa podrobujú skríningu, približne 250 vstúpi do predklinického testovania a 5 do klinického testovania. Celkový proces od objavenia lieku po jeho uvedenie na trh môže trvať 10 až 15 rokov. Táto časť popisuje niektoré procesy používané v priemysle na objavovanie a vývoj nových liekov. Vývojový diagram poskytuje celkové zhrnutie tohto vývojového procesu.

Výskum a objav

Farmaceutické výrobky sa vyrábajú v dôsledku činností, ktoré vykonávajú komplexné skupiny verejných a súkromných organizácií zaoberajúcich sa vývojom a výrobou liekov. V rámci tohto procesu vedci z mnohých verejne financovaných inštitúcií uskutočňujú základný výskum v predmetoch ako chémia, biochémia, fyziológia, mikrobiológia a farmakológia. Základný výskum sa takmer vždy zameriava na vývoj nových poznatkov o prírodných látkach alebo fyziologických procesoch a nie je zameraný konkrétne na vývoj výrobku alebo vynálezu. To umožňuje vedcom vo verejných inštitúciách a v súkromnom priemysle aplikovať nové poznatky na vývoj nových výrobkov. Prvé kroky v tomto procese uskutočňujú zväčša vedci a lekári pracujúci v rôznych výskumných inštitúciách a na univerzitách. Výsledky ich štúdií sú publikované vo vedeckých a lekárskych časopisoch. Tieto výsledky uľahčujú identifikáciu potenciálnych nových cieľov pre objavovanie liekov. Ciele by mohli byť receptor liečiva, enzým, biologický transportný proces alebo akýkoľvek iný proces zapojený do metabolizmu tela. Akonáhle je cieľ identifikovaný, väčšinu zvyšnej práce na objave a vývoji lieku vykonávajú alebo riadia farmaceutické spoločnosti.

Prispievanie vedeckých poznatkov k objavovaniu liekov

Dve triedy antihypertenzív slúžia ako príklad toho, ako zlepšené biochemické a fyziologické znalosti jedného systému tela prispeli k vývoju liekov. Hypertenzia (vysoký krvný tlak) je hlavným rizikovým faktorom rozvoja kardiovaskulárnych chorôb. Dôležitým spôsobom prevencie kardiovaskulárnych chorôb je kontrola vysokého krvného tlaku. Jedným z fyziologických systémov zapojených do kontroly krvného tlaku je renín-angiotenzínový systém. Renín je enzým produkovaný v obličkách. Pôsobí na krvné bielkoviny a vytvára angiotenzín. Podrobnosti o biochémii a fyziológii tohto systému vypracovali biomedicínski vedci pracujúci v nemocniciach, na univerzitách a vo vládnych výskumných laboratóriách po celom svete. Dva dôležité kroky pri produkcii fyziologického účinku renín-angiotenzínového systému sú konverzia inaktívneho angiotenzínu I na aktívny angiotenzín II enzýmom konvertujúcim angiotenzín (ACE) a interakcia angiotenzínu II s jeho fyziologickými receptormi vrátane receptorov AT1. Angiotenzín II interaguje s receptormi AT1 na zvýšenie krvného tlaku. Znalosti o biochémii a fyziológii tohto systému vedcom naznačujú, že by sa mohli vyvinúť nové lieky na zníženie abnormálne vysokého krvného tlaku.

Liek, ktorý inhiboval ACE, by znížil tvorbu angiotenzínu II. Zníženie tvorby angiotenzínu II by zase malo za následok zníženú aktiváciu receptorov AT1. Preto sa predpokladalo, že lieky, ktoré inhibujú ACE, by znížili krvný tlak. Tento predpoklad sa ukázal ako správny a vyvinula sa skupina antihypertenzív nazývaných ACE inhibítory. Podobne, keď sa pochopila úloha AT1 receptorov pri udržiavaní krvného tlaku, predpokladalo sa, že lieky, ktoré by mohli blokovať AT1 receptory, budú vyvolávať antihypertenzívne účinky. Tento predpoklad sa opäť ukázal ako správny a vyvinula sa druhá trieda antihypertenzív, antagonistov receptorov AT1. Agonisti sú lieky alebo látky vyskytujúce sa v prírode, ktoré aktivujú fyziologické receptory, zatiaľ čo antagonisty sú lieky, ktoré tieto receptory blokujú. V tomto prípade je angiotenzín II agonistom receptorov AT1 a antihypertenzívne lieky AT1 sú antagonisty. Antihypertenzíva ilustrujú hodnotu objavovania nových cieľov liekov, ktoré sú užitočné pre rozsiahle skríningové testy na identifikáciu olovených chemikálií pre vývoj liekov.

Screening liekov

Zdroje zlúčenín

Skríning chemických zlúčenín na potenciálne farmakologické účinky je veľmi dôležitým procesom na objavovanie a vývoj liečiv. Prakticky každá chemická a farmaceutická spoločnosť na svete má knižnicu chemických zlúčenín, ktoré boli syntetizované už mnoho desaťročí. Historicky bolo veľa rôznych chemikálií získaných z prírodných produktov, ako sú rastliny, zvieratá a mikroorganizmy. Mnoho univerzálnych chemikálií je dostupných od univerzitných chemikov. Okrem toho automatizované vysoko kombinované metódy kombinatorickej chémie pridali stovky tisíc nových zlúčenín. Či niektorý z týchto miliónov zlúčenín má vlastnosti, ktoré im umožnia stať sa liekmi, je potrebné zistiť pomocou rýchleho a vysoko účinného skríningu liekov.

Chemická identifikácia olova

Paulovi Ehrlichovi trvalo roky, kým skontroloval 606 chemikálií, ktoré vyústili do vývoja arfenfamínu ako prvého účinného liečenia syfilisu. Od doby Ehrlichovho úspechu (1910) do druhej polovice 20. storočia sa väčšina skríningových testov na potenciálne nové lieky spoliehala takmer výlučne na skríning u celých zvierat, ako sú potkany a myši. Ehrlich skrínoval svoje zlúčeniny na myšiach so syfilisom a jeho postupy sa ukázali byť oveľa účinnejšie ako postupy jeho súčasníkov. Od druhej polovice 20. storočia umožňujú automatizované skríningové techniky in vitro skríning účinnosti desiatok tisíc chemických zlúčenín za jeden deň. Pri veľkokapacitných in vitro skríningoch sa jednotlivé chemikálie zmiešajú s cieľmi liečiva v malých skúmavkách mikrotitračných doštičiek podobných skúmavkám a žiaduce interakcie chemikálií s cieľmi liečiva sa identifikujú rôznymi chemickými technikami. Ciele liečiva v skríningoch môžu byť bez buniek (enzým, receptor liečiva, biologický transportér alebo iónový kanál) alebo môžu obsahovať kultivované baktérie, kvasinky alebo cicavčie bunky. Chemikálie, ktoré interagujú s cieľmi liečiva žiadúcimi spôsobmi, sa označujú ako olovo a sú podrobené ďalším vývojovým testom. Ak sa zlúčenina olova nebude javiť ako ideálna, môžu sa syntetizovať aj ďalšie chemikálie s mierne zmenenými štruktúrami. Po identifikácii olovnatej chemikálie sa podrobí niekoľkým rokom farmakologických a toxikologických štúdií na zvieratách s cieľom predpovedať budúcu bezpečnosť a účinnosť ľudí.

Zlúčeniny olova z prírodných produktov

Ďalším veľmi dôležitým spôsobom, ako nájsť nové lieky, je izolovať chemikálie z prírodných produktov. Digitalis, efedrín, atropín, chinín, kolchicín a kokaín sa z rastlín vyčistili. Hormón štítnej žľazy, kortizol a inzulín boli pôvodne izolované zo zvierat, zatiaľ čo penicilín a ďalšie antibiotiká boli odvodené z mikróbov. V mnohých prípadoch pôvodní obyvatelia z celého sveta používali rastlinné produkty po stáročia alebo tisíce rokov predtým, ako ich „objavili“ vedci z priemyselných krajín. Vo väčšine prípadov sa tieto domorodé obyvateľstvo naučilo, ktoré rastliny majú liečivú hodnotu rovnakým spôsobom, ako sa dozvedeli, ktoré rastliny je bezpečné jesť - pokus a omyl. Etnofarmakológia je odvetvie lekárskej vedy, v ktorom sa lieky využívané izolovanými alebo primitívnymi ľuďmi skúmajú pomocou moderných vedeckých techník. V niektorých prípadoch sa izolujú chemikálie s požadovanými farmakologickými vlastnosťami a nakoniec sa stanú liečivami s vlastnosťami rozpoznateľnými v prírodnom produkte. V iných prípadoch sa v prírodnom produkte identifikujú chemikálie s jedinečnou alebo nezvyčajnou chemickou štruktúrou. Tieto nové chemické štruktúry sa potom podrobia skríningu liekov, aby sa určilo, či majú potenciálnu farmakologickú alebo liečivú hodnotu. Existuje veľa prípadov, keď sa takéto chemické štruktúry a ich syntetické analógy vyvíjajú ako lieky s použitím na rozdiel od prírodných produktov. Jednou takouto zlúčeninou je dôležitý protirakovinový liek taxol, ktorý bol izolovaný z tisu tichomorského (Taxus brevifolia).