Talidomid, zlúčenina v medicíne, sa pôvodne používala ako sedatívum a antiemetikum až do objavu, že spôsobuje závažné malformácie plodu. Thalidomid sa vyvinul v západnom Nemecku v polovici 50. rokov a zistilo sa, že vyvoláva ospalosť a spánok. Droga sa javila nezvyčajne bezpečná, s malými vedľajšími účinkami a nízkou alebo žiadnou toxicitou aj pri vysokých dávkach. Ďalšie testovanie odhalilo, že talidomid bol obzvlášť vhodný na zmiernenie nevoľnosti a iných príznakov spojených s rannou nevoľnosťou u tehotných žien. Počas testovania neboli zistené potenciálne škodlivé účinky lieku na plod určitých cicavcov.
Teratogénne účinky
Thalidomid bol uvedený na trh ako liečba rannej choroby vo viac ako 40 krajinách od roku 1958. Čoskoro sa zistilo, že má teratogénne účinky - spôsobuje závažné malformácie u dojčiat narodených matkám, ktoré užívali tento liek počas skorého tehotenstva. Išlo o fokoméliu („končatiny pečene“, pri ktorých sa nevyvíjajú dlhé kosti v ramenách a nohách) a ďalšie deformácie, ako napríklad neprítomnosť alebo nesprávna deformácia vonkajšieho ucha, poruchy fúzie oka a absencia normálnych otvorov oka. gastrointestinálny trakt. Plody sú citlivé na účinky lieku iba v období od 27 do 40 dní po počatí, ale napriek tomu spôsobil deformácie odhadom na 5 000 až 10 000 dojčiat. Po zistení týchto účinkov bol talidomid stiahnutý z trhu v rokoch 1961–62. V Spojených štátoch bola administratíva potravín a liečiv (FDA) pri schvaľovaní talidomidu pomalá, a preto sa tam nikdy distribuovala na klinické použitie.
Mechanizmus, ktorým talidomid spôsobil vrodené chyby u ľudí, nebol po mnoho rokov úplne pochopený. Na konci 50. rokov 20. storočia lekári a farmakológovia len málo podozrenia, že talidomid môže spôsobiť deformácie plodu. Túto otázku komplikovala aj skutočnosť, že talidomid je škodlivý iba v určitých časoch vývoja plodu u ľudí. V 90. rokoch vedci zistili, že talidomid bol účinným inhibítorom angiogenézy (tvorba krvných ciev). Na začiatku 21. storočia vedci skúmajúci účinky talidomidu na vývoj končatín u kuracích embryí preukázali, že inhibícia angiogenézy liekom prispieva k malformácii končatín počas vývoja plodu. Zistili tiež, že vystavenie embryí talidomidu malo za následok dočasnú inhibíciu vývoja ciev v niektorých tkanivách vyvíjajúceho sa kurčaťa, ale spôsobilo trvalú stratu ciev v iných tkanivách. To, či embryá uhynuli alebo prežili s defektami končatín, záviselo primárne od načasovania vystavenia lieku. Selektivita tkanív a načasovanie podávania liečiva boli podozrivé z toho, že sú základnými faktormi ovplyvňujúcimi variabilitu a mieru malformácie pozorovanej u ľudí narodených s poruchami končatín súvisiacich s talidomidmi koncom 50. a začiatkom 60. rokov.
Thalidomid sa viaže na proteín známy ako cereblon, ktorý je za normálnych okolností aktívny počas embryonálneho vývoja. Hoci presná úloha cereblonu vo vývoji nie je dobre známa, výskum ukázal, že jeho väzba na talidomid vedie k abnormalitám vo vývoji plutiev a končatín v embryách rýb zebra a kurčiat. Nie je jasné, či inhibičné účinky lieku na angiogenézu a jej väzba na cereblon spolupracujú pri vytváraní defektov končatín.
